Синдром Кушинга у лошадей: диагноз и лечение

Самое распространенное эндокринологическое заболевание лошадей – это синдром Кушинга. Оно известно и у людей и название свое получило в честь нейрохирурга Харвея Кушинга, впервые описавшего этот синдром в 1912 году. Заболевание вызывается дисфункцией гипофиза и, как следствие этого, избыточной продукцией кортизола. Однако у лошадей оно имеет серьезные отличия. Есть мнение, что синдром Кушинга – «возрастная» болезнь; иногда можно прочитать, что каждая пятая лошадь старше 15 лет страдает от него  – но на самом деле сколько-нибудь точно определить количество лошадей с этим заболеванием проблематично. 

Для лучшего понимания этой патологии сначала познакомимся с нормальной физиологией гипоталамо-гипофизо-надпочечной оси лошади. Гипоталамо-гипофизарная система лошади – это уникальная функциональная система, которая выступает в роли связующего звена между эндокринной, центральной и вегетативной нервной системой. Она позволяет контролировать активность большинства эндокринных желез и поддерживать гомеостаз организма лошади. Посредством многочисленных гормонов гипоталамус регулирует роботу гипофиза. Гормоны, которые продуцируют различные нейроны гипоталамуса, считаются важнейшими регуляторными гормонами организма лошади.

Почти все гормоны гипоталамуса имеют пептидное строение и делятся грубо на три подкласса: рилизинг-гормоны (стимулируют синтез и секрецию гормонов передней доли гипофиза), статины (тормозят синтез и секрецию гормонов передней доли гипофиза) и гормоны, которые находятся в задней доле гипофиза. Группа рилизинг-гормонов включает гонадотропин-рилизинг-гормон, тиротропин-рилизинг-гормон, кортикотропин-рилизинг-гормон, соматотропин-рилизинг-гормон (рилизинг гормона роста). Статины гипоталамуса – это следующие гормоны: соматостатин  (подавляет высвобождение гормона роста и умеренно  подавляет высвобождение тиреотропного гормона из передней доли гипофиза), дофамин  (подавляет высвобождение пролактина и регулирует функцию промежуточной доли гипофиза), меланостатин (подавляет высвобождение меланоцитостимулирующего гормона, а также блокирует эффекты активации опиоидных и дофаминовых рецепторов подтипов). Гормоны задней доли гипофиза – это окситоцин, вазопрессин и нейротензин.

Гипоталамо-гипофизарная ось – связующее звено между эндокринной, центральной и вегетативной нервной системой

Гипофиз лошади с гистологической и функциональной точки зрения состоит из четырех долей: передней или дистальной (аденогипофиз), задней, промежуточной и листовидного выроста, окружающего ножку гипофиза. Передняя доля гипофиза лошади принимает участие в регуляции многочисленных физиологических процессов, включая рост, обмен веществ, реакцию на стресс, температуру, обезболивание, регуляцию кровяного давления, функции половых органов (размножение и лактацию, а также некоторые аспекты беременности и родов). Передняя доля гипофиза содержит пять основных типов эндокринных клеток, которые  в ответ на сигналы и гормоны гипоталамуса синтезируют, хранят и выделяют шесть основных гормонов: соматотропные клетки (гормон роста), лактотропные клетки (пролактин), тиреотропные клетки (тиреотропин-стимулирающий гормон), гонадотропные клетки (фоликулин стимулирающий гормон и лютеинизирующий гормон) и кортикотропные клетки (адренокортикотропный гормон – АКТГ). АКТГ – очень важный гормон, который в первую очередь стимулирует процесс стероидогенеза в коре надпочечников, в результате чего выделяется гормон кортизол.

Задняя доля гипофиза, или нейрогипофиз лошади состоит из нервной ткани, она содержит набор нервных волокон, которые берут начало в гипоталамусе и служат местом для секреции гормонов окситоцина,  вазопрессина и нейротензина непосредственно в кровь. 

Промежуточная часть отделяет переднюю и заднюю доли гипофиза. Эта его часть в норме у лошадей более выражена, чем  человека или собаки. Основные эндокринные клетки в этой области гипофиза – это  меланотропы. Меланотропы промежуточной части, как и кортикотропы дистальной части гипофиза, производят белок-предшественник гормона, проопиомеланокортин (ПОМК). ПОМК в промежуточной части  гипофиза сначала подвергается обширному специфическому расщеплению с помощью  специфичного фермента (РС1), с образованием γ-меланоцитостимулирующего гормона, АКТГ и β-липотропина. После этого, в меланотропах промежуточной части гипофиза второй фермент (РС2) расщепляет АКТГ дальше на α- меланоцитостимулирующий гормон и кортикотропиноподобный промежуточный пептид. Дополнительно β-липотропин в меланотропах промежуточной части расщепляется на  γ-липотропин, β-МСГ и β-эндорфин.

Синдром Кушинга на уровне гормонов

Промежуточная часть гипофиза важна для лошадей с клинической точки зрения, ведь здесь у взрослых животных часто встречается патология, которая и приводит к развитию так называемого синдрома Кушинга. Если у людей синдром Кушинга связывают с патологиями (аденомой) передней доли гипофиза, то у лошадей чаще всего происходит дегенерация, гиперплазия или неврологическая дисфункция промежуточной части гипофиза. Поэтому в последнее время эта патология у лошадей часто обозначается как дисфункция промежуточной части гипофиза (англ. Pars Intermedia Dysfunction – PPID). Это заболевание характеризуется дегенерацией  дофаминергических нейронов, гиперплазией меланотрофов и повышенной (в 40 или более раз) выработкой проопиомеланокортина. Считается, что при этом заболевании утрачивается дофаминергическая иннервация этой области со стороны гипоталамуса. Количество дофамина у лошадей с синдромом Кушинга в промежуточной области гипофиза cоставляет лишь примерно 10% от нормы. 

Повышение концентрации АКТГ в плазме  у лошадей с PPID связано со снижением конверсии АКТГ в α-МСГ, так как меняется выделение ферментов PC1 и PC2, что приводит к аномальному соотношению белков, полученных из ПОМК. У лошадей с PPID отмечается повышение уровня не только АКТГ: растет и уровень β-эндорфина в плазме и спинномозговой жидкости, в 60 и 120 раз соответственно. Уровень АКТГ возрастает относительно не намного, но его способности в производстве α-МСГ и β-эндорфина усиливаются значительно – примерно в шесть раз. Таким образом, при PPID у лошади происходит ​​вторичная гиперплазия коры надпочечников и усиление выделения гормона кортизола. При гиперплазии промежуточной части гипофиза он оказывает различную степень компрессии на передний и задний отдел гипофиза (нейрогипофиз) или даже гипоталамус животного.  

Синдром Кушинга или PPID может поражать лошадей всех пород и типов, но к группе наибольшего риска относят пони. Средний возраст заболеваемости лошадей обычно составляет от 18 до 23 лет, но отмечалось возникновение данного заболевания лошадей и в возрасте 7 лет.

Схема основных действий гормонов гипофиза лошади

1 – нейрогипофиз; 2 – промежуточная доля гипофиза; 3 – передняя доля гипофиза

Симптомы

Классическим клиническим признаком синдрома Кушинга является гирсутизм – образование длинного и волнистого волосяного покрова, который не подвержен линьке. Со временем иногда темноокрашенная шерсть светлеет – это реакция повышения концентрации (до 170 пмол/л) специфичного POMC-пептида, меланоцитостимулирующего гормона. У лошадей с PPID также наблюдается чрезмерное потоотделение (гипергидроз), и, реже, отсутствие потоотделения (ангидроз чаще всего в области шеи и плече-лопаточного сустава, возникающий вследствие терморегуляторной реакции на длинный волосяной покров). 

У лошадей с PPID также часто наблюдаются снижение массы тела, сонливость или слабая активность. Эти лошади также часто показывают чрезмерную покорность и лучше переносят боль, чем здоровые лошади. Последние признаки вызываются увеличением концентрации β-эндорфина в плазме и спинномозговой жидкости: она в 100 раз выше, чем у здоровых лошадей. Помимо действительной потери веса, метаболизм белков, вызванный повышением активности кортизола, приводит к снижению мышечной массы, особенно мускулатуры зада. Несмотря на снижение массы тела, аппетит у пораженных лошадей остается в норме или даже усиливается. Наряду с потерей мышечной массы развиваются отложения жира вдоль гребня на шее и в надглазничной области. 

Нарушение суточного ритма концентрации кортизола точнее указывает на PPID, чем просто высокая концентрация кортизола

Хронический ламинит является самым серьезным клиническим осложнением синдрома Кушинга: он встречается у более чем 50% пораженных лошадей. Умеренная полиурия (повышение мочеотделения) и полидипсия (неестественно сильная, неутолимая жажда) встречаются примерно у одной трети лошадей с PPID. Механизмы, вызывающие эти явления, связаны с нейрогенным несахарным диабетом, развивающимся из-за разрушения нейрогипофиза. Это приводит к уменьшению секреции вазопрессина, следствием чего и становится повышенная жажда. Кроме того, ощущение жажды стимулирует повышенная концентрация кортизола. У лошадей с PPID медленнее заживают раны и часто возникают вторичные бактериальные и грибковые инфекции, например свищи, рецидивирующие абсцессы, конъюнктивит, синусит, гингивит, альвеолярный периостит и бронхопневмония. Другие клинические признаки, которые отмечаются у лошадей с PPID, включают непрерывную лактацию и бесплодие, что, возможно, является последствиями нарушения выделения пролактина и гонадотропных гормонов. Периодически у лошадей наблюдаются признаки нарушения функции центральной нервной системы, в том числе атаксия, слепота и припадки. Хотя слепота, как правило, считается последствием компрессии хиазма зрительных нервов гипофизарной опухолью, взаимосвязь между размером опухоли и некоторыми клиническими признаками не была установлена у лошадей.

Данные лабораторных исследований лошадей с PPID включают слабой степени анемию, нейтрофилию и лимфопению. Наиболее распространенным нарушением, которое обнаруживается при биохимическом анализе сыворотки, бывает слабой или умеренной степени гипергликемия (повышенная концентрация глюкозы) и глюкозурия (глюкоза в моче), которая встречается в примерно 50% случаев. Концентрация инсулина в сыворотке крови часто повышается (до 9 ммоль/л). Часто отмечается инсулинорезистентность (снижение чувствительности к инсулину), которая не позволяет клеткам жировой, мышечной ткани и клеткам печени захватывать глюкозу из кровеносного русла и запасать ее в виде гликогена.  Кроме того, патологии биохимии могут включать повышение активности ферментов печени, как следствие жировой инфильтрации печени. 

Классическим клиническим признаком синдрома Кушинга является гирсутизм – образование длинного и волнистого волосяного покрова, который не подвержен линьке

Концентрация кортизола в плазме лошадей с PPID чаще всего повышена, и кроме того, нарушен суточный (циркаидный) ритм кортизола, но бывают случаи, когда концентрация кортизола в состоянии покоя не  превышает верхний предел нормы. Таким образом, одного лишь повышения концентрации кортизола для диагноза недостаточно. Поскольку доказано, что концентрация кортизола в плазме обладает суточным ритмом и повышается в утренние часы, нарушение суточного ритма считается более точным диагностическим методом при подозрении на PPID. Анализ на концентрацию кортизола после применения препарата дексаметазона (так называемый дексаметазон-супрессивный тест) считается основным эндокринным тестом для подтверждения диагноза PPID. В наиболее простой форме этот тест состоит в определении концентрации кортизола в поздние дневные часы (обычно в 17:00), через 17–19 часов после введения дексаметазона (40 мкг/кг в/м), а затем определении концентрации кортизола в плазме на следующий день между 10 и 12 часами дня. В норме у здоровых лошадей  концентрация кортизола должна упасть ниже 1 мкг/дл ≈ 30 пмоль/л. При PPID она составит более 50 пмоль/л.

В целях диагностики можно провести тест на стимуляцию тиреостимулирующим гормоном и комбинированный анализ на дексаметазон-супрессию и стимуляцию тиреостимулирующим гормоном. Тиреотропин (ТРГ) является рилизинг-гормоном для нескольких гормонов гипофиза. Он в том числе повышает концентрацию кортизола в плазме. У здоровых лошадей после введения ТРГ увеличения концентрации кортизола в плазме не наблюдалось. Увеличение концентрации кортизола на 30% через 15–90 минут после введения ТРГ подтверждает диагноз PPID. Однако интерпретация данной реакции осложняется из-за различия первоначальных концентраций кортизола.

У лошадей с PPID обычно значительно повышена концентрация АКТГ. Таким образом, определение концентрации АКТГ в плазме можно выбрать для однократной пробы с целью подтверждения диагноза PPID. Как правило, концентрация АКТГ превышает 30 пг/мл (11 пмоль/л). Как уже говорилось выше, многие лошади с PPID, особенно пони, невосприимчивы к инсулину, и гиперинсулинемия встречается чаще, чем гипергликемия. Повышение концентрации инсулина в сыворотке натощак позволяет подтвердить диагноз PPID. Однако гиперинсулинемия может возникать наряду с другими метаболическими нарушениями, в том числе при метаболическом синдроме.

Лечение

При лечении лошадей с PPID первоначально обращают внимание на общее состояние и корректируют уход за лошадью с целью улучшить ее состояние. На ранних стадиях PPID, когда появляются первые признаки гирсутизма и гипергидроза, единственным необходимым лечением является стрижка шерсти на туловище. В преклонном возрасте многим больным лошадям требуется особый уход за зубами и коррекция их патологий. Кроме того, необходимо скорректировать кормление; в частности, подойдут корма, предназначенные для старых лошадей. Концентратов, богатых растворимыми углеводами, лучше избегать, особенно при наличии у пациентов гиперинсулинемии. Поскольку самым серьезным скелетно-мышечным осложнением при PPID является хронический ламинит, важное значение имеет регулярный уход за копытами с целью уменьшения риска возникновения приступов. Так как многие лошади с PPID более подвержены вторичным инфекциям, часто бывает необходимо длительное применение антибиотиков, как правило, сульфонамидов.

Лекарственные препараты, используемые для лечения лошадей с PPID, включают антагонисты серотонина (ципрогептадин), агонисты дофамина (перголид мезилат) и реже ингибиторы стероидогенеза надпочечников (o,p’–DDD и трилостан). Ципрогептадин был одним из первых используемых препаратов, поскольку было доказано, что серотонин усиливает секрецию АКТГ в тканях промежуточного отдела гипофиза. Раньше считалось, что ципрогептадин (0,6–1,2 мг/кг перорально через каждые 24 часа (по 100 мг для лошади весом 500 кг) в течение одного-двух месяцев вызывает клиническое улучшение и нормализацию лабораторных анализов.

Схемы нормальной функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечной оси (слева) и дисфункции промежуточной части гипофиза лошади (справа). Во втором случае отсуствует отрицательная обратная связь и понижена концентрация дофамина.

Поскольку утрата дофаминергической иннервации является важным патофизиологическим механизмом возникновения PPID, разумным методом лечения считается применение дофаминергических агонистов. Эффективным способом лечения считается применение перголида в повышенной дозировке (по 0,006–0,01 мг/кг перорально через каждые 24 часа (3–5 мг для лошади весом 500 кг) и в пониженной дозировке (по 0,002 мг/кг перорально через каждые 24 часа (1 мг в день для лошади весом 500 кг). В число побочных эффектов перголида входят анорексия, диарея и колики. Поскольку перголид также оказывает сосудосуживающее действие, он может усугублять течение ламинита. Если результаты эндокринных анализов не улучшаются, к лечению перголидом добавляют 0,3–0,5 мг/кг ципрогептадина.

Для лечения лошадей с признаками PPID применяются препараты, направленные на подавление стероидогенеза надпочечников. Недавно получены данные о том, что трилостан (0,4–1,0 мг/кг через каждые 24 часа в корме), выраженный ингибитор 3-β-гидроксистероидной дегидрогеназы, в нескольких случаях лечения PPID лошадей эффективно устранял клинические признаки заболевания. Доказано, что в качестве поддерживающего лечения помогают добавки магния и хрома.

Синдром Кушинга (PPID) – пожизненное заболевание, прогноз на излечение от него неблагоприятный. Однако специальный уход при эффективном сочетании с медикаментозным лечением сильно влияет на качество жизни лошади и прогноз на нее в целом.